五毒组合，顾名思义，主要是以五毒教的弟子为核心，通过各种中毒技能对敌人进行持续伤害。这个组合的关键在于"九阴白骨爪"和"五毒神掌"，这两门武功能够在对敌人造成直接伤害的让敌人中毒，持续受到伤害。组合中通常会包括慕容紫英作为治疗和解毒的角色，她的存在可以有效提升团队的生存能力。
这一组合以超高的防御力和生命值著称，适合耐力战和消耗战。组合通常包括使用硬气功武学的弟子，如"金钟罩"和"铁布衫"，这些武学不但能提升自身的防御力，还能反弹部分伤害给攻击方。在这个组合中，常见的核心人物有金国老和铁雪山庄的弟子。他们能在极短的时间内建立起坚不可摧的防御，并通过反弹伤害，让对手陷入被动。
对于追求快速解决战斗的玩家而言，高伤害爆发组合是最佳选择。这个组合着重于短时间内集中释放大量伤害，通常会组合几位擅长高输出的弟子，例如独孤求败、令狐冲这类人物。搭配适当的武功，如"独孤九剑"、"辟邪剑法"，能在瞬间施展惊人的伤害。这种组合的关键在于速战速决，迅速削弱甚至击败对手，缺点是如果初次攻击未能成功击溃对手，后续的生存能力较弱。
控制连招组合致力于通过各种控制技能，打乱敌人的节奏和布局，然后利用连招进行输出。在这个组合中，重要的是选择可以施展眩晕、定身、减速等控制技的弟子，比如桃花岛的黄药师、全真教的王重阳等。一旦控制技能成功命中，紧接着的就是一系列的连招输出，这需要玩家有较高的操作技巧和对战局的掌握能力。
对于大多数玩家而言，一个全面平衡的组合或许更适合。这样的组合包括攻击、防御、控制以及恢复等多方面能力，并且每方面都能达到较高水平。可以选择黄蓉作为辅助控制和治疗，张无忌负责输出同时具备一定的控制能力。全面平衡组合的优点在于应对各种情况都有较好的表现，不易被针对性战术所克制。但相应的，这种组合也缺乏绝对的突破点。
《大掌门2》中的最强组合取决于玩家的具体情况和对战策略。不同的组合有着各自的优势和适用场景，没有绝对的最强。通过不断尝试和调整，找到最适合自己的组合，是游戏的一大乐趣。随着游戏版本的更新和平衡性调整，有效的组合也会有所变化。保持学习和适应，是每个玩家进步的关键。
